尿液：被低估的“健康密码库”
提到疾病诊断与监测，我们最先想到的往往是抽血、CT、核磁共振等方式。实际上，看似普通的尿液，是蕴藏着全身健康信号的 “宝藏样本”。尿液中的蛋白质来源于肾脏，泌尿系统及全身循环系统，能够实时反映生理状态（如衰老）和疾病进程（如慢性肾病、癌症等），且采集方便快捷，无任何痛苦和风险，是一种极具潜力的无创生物标志物来源。
作为反映全身健康状况的“健康密码库”，尿液在疾病诊断与监测中的应用前景广阔。但我们始终缺乏一张覆盖大规模尿液蛋白质组的“精准图谱”。既往研究多受限于小规模样本或少量蛋白覆盖，导致认知零散，难以满足大规模人群研究与临床筛查的需求。
德国弗赖堡大学流行病学与预防医学研究所的团队发表了一项开创性研究：采用为血液蛋白组学设计，并已在英国生物样本库（UKB-PPP）和人类蛋白图谱（HPA）项目中大规模验证的Olink Explore 3072平台，将其“平移”至大型尿液样本队列。这项研究不仅证实了Olink技术的高度可靠性，更重要的是，它为系统性发现和验证尿液疾病标志物打开了全新的大门。
Olink尿液蛋白组检测结果
可检测性
展开剩余83%研究团队在德国慢性肾病（GCKD）研究中选取了 1,268 名参与者的尿液样本，这些样本的肾功能、尿蛋白水平等临床指标均经过严格筛选，以确保研究基础的稳定性。将其分为两个独立的队列（n=769 & n=499），采用Olink Explore 3072平台的邻位延伸分析技术（PEA）对尿液中的蛋白进行检测，最终成功量化了2,868 种独特的蛋白质。
可靠性
两批独立检测队列中蛋白的相关性高达 0.86（Spearman 相关系数），证明了Olink技术的重复稳定性。其中，659种蛋白具有高检测率（>80%），1336种蛋白检出率<20%。
超过 95% 的高可检测性蛋白均在先前的研究中被质谱法证实存在于尿液中，排除了技术假阳性可能。高可检性蛋白多数为细胞外定位蛋白，功能富集分析显示其在信号受体活性（21%）、细胞黏附（34%）及免疫系统过程（40%）等功能层面显著富集。进一步地，细胞类型分析指出，巨噬细胞、肝细胞与近端肾小管细胞是这些尿液蛋白的主要来源。
高检测性蛋白的细胞表达
这些发现意味着，尿液蛋白不仅能反映肾脏状态，还能 “远程” 传递肝脏、免疫系统等全身器官的信息，是优质生物标志物来源的可靠基质。
揭示尿液蛋白的 “生物密码”
如果说可靠性是标志物检测的基础，那么Olink技术的核心价值，更表现于从海量数据中精准挖掘有意义的生物学信息。这也正是将其应用于尿液蛋白质组检测，能彰显出这座巨大“黄金宝库”价值的根本原因。
精准捕捉人口学关联
一项“靠谱”技术的检测结果往往符合已知的生理学规律。研究人员使用多元线性回归模型分析了蛋白质水平与年龄、性别、BMI的关联，并校正了eGFR、UACR和检测批次。结果表明，与性别相关的尿液蛋白多达921种，与BMI和年龄相关的分别为367种和157种。
（A）尿液蛋白水平与性别的关系；（B）FSHB按年龄和性别的水平
主要的性别差异蛋白包括前列腺特异性抗原（KLK3）、微精蛋白β（MSMB）等前列腺来源蛋白，以及白细胞弹性蛋白酶抑制剂（SERPINB1）、角化蛋白（CRNN）等白细胞和阴道上皮表达蛋白。值得注意的是，促卵泡激素β亚基（FSHB）在女性围绝经期尿液中水平明显升高，与血浆中的变化趋势一致，体现了尿液反映全身性激素变化的能力。
相关性网络分析揭示生物学意义
研究团队选择了217个高度相关的蛋白质，通过相关性网络分析确定了蛋白质协同调控的多种机制。
研究发现了与特定细胞来源对应的子网络，包括：精子细胞（ACRV1, LYZL2等）、尿路上皮细胞（SPINK1, CCN5）、免疫细胞（BTN3A2, ICOSLG等）及鳞状上皮细胞（CDA, SERPINB1等）的相关蛋白。更有趣的是，两个专由肝细胞分泌的蛋白——纤维蛋白原α链（FGA）和前激肽释放酶（KLKB1），在尿液中也高度相关，提示了系统性来源。同样，蛋白质的亚细胞定位也驱动了共表达，例如溶酶体（PRCP, GSUB等）和中性粒细胞嗜苯胺颗粒（MPO, AZU1）内的蛋白各自成簇。此外，分析还捕捉到了已知的分子相互作用，例如在近端肾小管细胞中互作的PDZK1与SCLC9A3R1，以及共同结合内体分选复合体的IST1和MITD1。
尿蛋白质的相关性网络分析
这些发现充分说明，Olink 平台不仅能 “准确检测尿液蛋白”，更能 “解读蛋白背后的生物学故事”，为基础研究与临床转化搭建了桥梁。
✨ 从科研到临床：Olink+尿液的无限潜力
该研究不仅验证了Olink平台在尿液蛋白质组学中的卓越性能，描绘的系统性图谱更为多个临床与研究场景开辟了切实可行的新路径，包括但不限于：
肾病诊疗的“无创检测工具：慢性肾病（CKD）的早期诊断与精准分型是临床难点。此前，荷兰格罗宁大学医学中心和阿斯利康团队利用Olink检测血液样本，揭示了不同慢性肾病的分子机制。Olink能检测到尿液中大量肾小管、肾小球相关蛋白，且检测结果不受肾功能分期的明显影响，有望开发出肾病早期筛查，进展评估和疗效预测的标志物，推动肾病诊疗进去“无创精准”时代。 全身疾病的“动态筛查窗口”：尿液蛋白质组独一无二的价值在于，它同时汇聚了泌尿系统局部信号与全身循环系统的“远端信息”。这赋予了尿液“一管样本，全身窥探”的潜在可能，使其不仅能用于肾病评估，未来或可拓展至自身免疫疾病活动监测、肿瘤早期风险信号筛查、以及代谢性疾病的辅助诊断等领域，成为一个高效的全身健康动态监测窗口。 大规模人群研究的“高效工具”：Olink的高通量，高可靠性与人口学一致性，使其特别适合于大规模流行病学研究。结合尿液无创，可频繁采集的天然优势，能够在大型人群队列中以前所未有的效率和规模，系统性绘制尿液蛋白质组图谱，并与多维表型数据关联，从而加速新型生物标志物的发现、疾病分子分型的建立，并为新药研发提供全新的无创药效学指标，极大缩短从基础研究到临床应用的转化周期。未来，随着技术优化与数据积累，我们或许能看到这样的场景：只需一杯尿液，就能快速筛查肾脏、肝脏、免疫、生殖系统等多个器官的健康状况，实现疾病的 “早发现、早干预”。
参考文献：
1. Characterization of the Urine Proteome Using the Olink Explore 3072 Platform, DOI： 10.64898/2025.12.08.25341840
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